Departamento de Falla de Implantación

Coordinadores: Dr. Carlos Carrere y Dr. Ramiro Quintana

PROCREARTE ha inaugurado el primer departamento de falla de implantación de la Argentina.

 

Se encuentra entre las primeras 10 instituciones en el mundo que han desarrollado la tecnología diagnóstica y terapéutica para evaluar y tratar a aquellas pacientes que aún con buenos embriones no logran embarazarse.

 

El proyecto implicó la compra de equipamiento de última generación, la capacitación profesional correspondiente y el desarrollo de tecnologías únicas en la Argentina.

 

Los beneficiados, un enorme porcentaje de parejas, que aún generando buenos embriones no pueden lograr un embarazo, o que el mismo sea evolutivo.

 

Intentar descubrir los secretos de la ventana de implantación y poder inducir cambios en ella o tratamientos que mejoren el dialogo endometrio embrión ha sido nuestro desafío.

 

PROCREARTE es la única institución en Argentina que se dedica exclusivamente a la Reproducción y desde hace años es líder en el mercado de la Medicina Reproductiva y molecular, debido a la cantidad y calidad de sus profesionales, por ser la más elegida por los pacientes y por el desarrollo continúo de nuevas técnicas reproductivas.

 

¿A quienes se consideran parejas con fallas de implantación?

Son aquellas a las que se le han transferido al menos 6 embriones de muy buena calidad en 2 o 3 transferencias, sin embarazo.

 

Una implantación satisfactoria es un complejo proceso que envuelve a dos jugadores: el endometrio de la mujer como receptora y el embrión. Y los problemas originados desde lo que rodea a la receptora (el ambiente) como la anatomía anormal del útero, un endometrio no receptivo, y las condiciones médicas de la mujer (como trombofilia, o una respuesta inmunológica anormal) pueden afectar negativamente la relación entre el embrión y el endometrio que es tan crucial para una implantación exitosa. De la misma manera, la interacción entre el endometrio y el embrión puede fallar si el embrión no es de buena calidad. Y la anormalidad del embrión se puede originar tanto por factores del esperma del hombre o por la mala calidad del óvulo y su imposibilidad de ser fecundado normalmente.

 

Hoy en PROCREARTE es posible estudiar de manera exhaustiva, con tecnologia única en Argentina al embrión y también al endometrio y así poder conocer las fallas en la implantación y sus posibles soluciones. Ante cualquier duda consulte a algunos de nuestros profesionales.

 

¿Qué es el ENDOMETRIO?

El endometrio es una mucosa que tapiza la cavidad endometrial y tiene una función tan básica como la continuidad de la especie humana y de todos los mamíferos.

 

El endometrio está constituido por un compartimento epitelial, un estroma y otro vascular y además por una población de células inmunes residentes.

 

El epitelio endometrial es una monocapa de células que tapizan el interior de la cavidad uterina y está constituido por un componente luminal y otro glandular.

 

Dicha mucosa es una barrera para los patógenos y regula la implantación del embrión en el endometrio pues controla la adhesión del embrión sobre el estroma y los vasos endometriales.

 

El estroma endometrial está constituido fundamentalmente por fibroblastos e interviene en la fase lútea en el proceso de decidualización, que es una serie de cambios bioquímicos, morfológicos y génicos de los fibroblastos a la exposición de estrógenos y progesterona. Dichos cambios regulan la implantación y están dados por la graduación y secreción de proteínas y fibronectinas.

 

Compartimento vascular:

El sistema vascular está compuesto por las arterias uterinas y sucesivamente por las -arterias arcuatas, las radiales, que atraviesan el miometrio y llegan a la unión endometrio-miometrio para diferenciarse en arterias basales, las que forman una red de donde salen las arterias espirales que son terminales y mantienen la capa basal., cada arteriola espiralada mantiene a 4 a 8 mm2 de endometrio.

 

Durante la faz folicular se desarrolla la angiogénesis , un proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de otros existentes.

 

Células inmuno residentes:

El endometrio humano contiene células del sistema inmunológico que son relevantes para la fisiología endometrial ya sea para la protección del tracto genital, frente a infecciones, como para evitar el rechazo inmunológico durante la implantación embrionaria.

 

Dialogo endometrio embrión:

En condiciones naturales solo el 35% de los embriones se implantan, es decir 1/3, esto es debido a que el 30% de los blastositos son anormales y hay otro 30% en que el dialogo defectuoso entre el embrión y el endometrio termina en pérdidas gestacionales precoces antes del momento de la menstruación.

 

Este porcentaje de dialogo defectuoso es mayor en tratamientos de reproducción asistida y aumenta del 30% al 38% en casos de OD y al 43% en FIV.

 

Esta mayor dificultad en el dialogo entre el embrión con el endometrio en los procedimientos de RA que en los ciclos naturales se debe a las alteraciones endometriales propias de los tratamientos farmacológicos utilizadas, junto con la mayor incidencia de alteraciones.

 

¿Cómo se realiza la implantación embrionaria?

La implantación embrionaria consta de tres pasos consecutivos y diferenciados que ocurren entre el 6° y 7° días tras la ovulación.

 

En la fase de aposición el blastocisto se orienta hacia una zona determinada de la superficie endometrial donde posteriormente se fijará.

 

En la fase de adhesión el trofoectodermo del blastocisto contacta directamente con el epitelio endometrial.

 

En la fase de invasión el embrión induce la rotura de la membrana epitelial y penetra en el estroma endometrial decidualizado.

 

La relación entre el sistema inmune y el sistema reproductor han permitido demostrar la función de determinadas citoquinas, factores de crecimiento y moléculas de adhesión en los órganos del tracto reproductor.

 

El endometrio va a ser receptivo, solo durante la “ventana de implantación” en las que las células endometriales sufran una “transformación de las membranas plasmáticas” que ocurre entre 6 y 7 días después de la ovulación.

 

¿Qué se hace para estudiar la ventana de implantación?

El método de fechado endometrial fue descripto por Noyer en 1950.

 

Es un estudio que usa criterios morfológicos y se sigue usando 60 años después para evaluar el endometrio y la receptividad endometrial.

 

Ya se ha demostrado que durante la ventana de implantación tanto mujeres fértiles como infértiles tiene un porcentaje similar de endometrio fuera de fase (49% vs 43% respectivamente). Por lo que el fechado endometrial no está relacionado al status de fertilidad.

 

Está evaluación está sujeta, al ser morfológica, a la observación individual y hace que exista variabilidad interobservador, intraobservador e interciclo, que afectan los resultados obtenidos.

 

Llegó la era genómica

Todas las células de un mismo organismo poseen la misma información genética, sin embargo, en función del tejido que estamos evaluando hay una expresión génica.

 

Con la secuenciación del genoma humano y el desarrollo de nueva tecnologías se ha entrado de lleno en la era genómica y esto produce un cambio en el pensamiento científico y médico así como en la aparición de la llamada medicina molecular.

 

La genómica estudia la ordenación de los genes en el genoma y la genómica funcional estudia la expresión de esos genes a nivel del ARN mensajero.

 

Una de las tecnologías que PROCREARTE ha incorporado para ser empleadas para estos estudios moleculares en el microarray de expresión.

 

¿Qué es un microarray?

Son matrices sólidas en las que están impresas miles de sondas que detectan genes con una secuencia conocida y permite el análisis comparativo de la expresión génica del ARN mensajero de cada uno de los genes presentes.

 

ArraysCGH (Comparative Genome Hybridization)

Este estudio también conocido como cariotipo molecular es un estudio genético, que analiza los cromosomas del embrión (antecedentes masculinos y femeninos). A través de esta técnica se evalúan los 24 cromosomas en una sola célula, mientras que hasta ahora se podía evaluar hasta 11 cromosomas. Es un estudio genético, que busca enfermedades determinadas, alteraciones en los portadores, anomalías en los cromosomas que observa si hay aumento o disminución, y cambios estructurales en los mismos, permitiendo conocer qué embriones patológicos existen. La ventaja de esta nueva técnica es su precisión en el resultado, arrojando menor cantidad de falsos positivos.

 

Si bien esta practica esta indicada en parejas con abortos recurrentes, con traslocaciones cromosomicas o en parejas mayores de 37 años, donde la presencia de aneuploidias aumenta, tambien se ha incorporado como estudios en mujeres jovenes que con embriones de buena calidad han fallado reiteradamente a transferencia embrionaria.

 

Estudio genómico del endometrio humano

En el caso del endometrio se ha utilizado esta técnica para analizar el perfil de expresión génica del tejido endometrial a lo largo del ciclo menstrual con especial atención en el período de receptividad endometrial ó sea en la ventana de implantación.

 

Evaluamos la expresión de 238 genes en endometrio y permite caracterizar mediante una biopsia a un endometrio receptivo de uno prereceptivo.

 

Esto permite en un paciente modificar el perfil de expresión según los días de administración de progesterona y convertir un endometrio prereceptivo en receptivo.

 

Se ha demostrado que cada fase del ciclo menstrual humano tiene un perfil de expresión génica determinado y diferente.

 

Este perfil de expresión génica es característico y único de cada fase del ciclo y permite un fechado endometrial sin error.

 

Esto a permitido evaluar los perfiles moleculares que permiten al endometrio alcanzar el estado de receptividad.

 

Estos estudios demuestran también que el endometrio en los ciclos de estimulación ovárica controlada (EOC) muestran patrones génicos alterados y que el endometrio obtenido tras tratamiento con antagonistas es más similar al natural que el logrado con agonistas.

 

ERA para fechado endometrial: esta es la técnica que ha incorporado PROCREARTE y nos permite estudiar los marcadores cromosómicos del endometrio pudiendo vislumbrar si es un endometrio apto para implantar. A través de una biopsia de endometrio, se estudian los genes relacionados con el proceso de implantación. Este estudio es único en nuestro país.

 

1) Indicación del test ERA
Este este ha sido probado en pacientes que han tenido falla de implantación con embriones de buena calidad morfológica (al menos 3 transferencias de embriones fallidas en mujeres jóvenes o dos en pacientes con 37 años o más) Este test está indicado para pacientes con útero aparentemente normal y grosor del endometrio normal (> 6 mm.) enlas cuales estos no parecen ser el problema.

2) Qué es?
Es un novedoso método diagnóstico desarrollado y patentado por el departamento de I+D+ì de IVIOMICS tras más de 10 años de investigación. Esta técnica permite evaluar, desde un punto de vista molecular, el estatus de receptividad endometrial de la mujer. Se realiza una biopsia de tejido endometrial el día 19 del ciclo menstrual. Esta biopsia la realiza el ginecólogo en su consulta de forma sencilla y rápida. Se analiza la expresión de 238 genes implicados en la receptividad endometrial. Un predictor informático de diseño propio analiza los datos obtenidos, clasificando el endometrio como receptivo o no receptivo. Los resultados del análisis, determinarán si la mujer es o no receptiva en el momento de la toma de la muestra. Si lo es, significa que su ventana de implantación está localizada en el día en que se realizó la biopsia, y el embrión podrá implantarse en el útero en ese período. Un estado de no receptividad significa una ventana de implantación desplazada. Se procederá a repetir el procedimiento de acuerdo al predictor informático, que le dará la estimación de su propia ventana de implantación. Esto permite la implantación del embrión con éxito en un ciclo posterior.

3) Tipo de ciclo en el que se puede realizar el test
El test ERA debe realizarse en ciclo natural o en ciclo sustituido. El diagnóstico de receptividad es válido para el tipo de ciclo en el que se realizó el test, por tanto la transferencia de embriones debe realizarse en el mismo tipo de ciclo (y ventana de implantación en caso de personalización) con el que se obtuvo un diagnóstico de Receptivo. El test ERA diagnostica la receptividad de un endometrio sometido a un régimen concreto de hormonas definido por el tipo de ciclo, natural o sustituido. Hemos observado que algunas pacientes pueden ser sensibles a estas diferencias hormonales y variar el momento de receptividad en función del tipo de ciclo. La transferencia de embriones se puede hacer al ciclo siguiente al de la realización del ERA o con posterioridad, según convenga a la paciente y a su médico. La consistencia del test se ha verificado hasta dos años después. No se realiza el test ERA en ciclos estimulados porque es conocido que el proceso de estimulación afecta al endometrio y no ha sido estudiado el perfil de expresión ERA del endometrio en ciclos de estimulación ovárica controlada (COS).

4) ¿Qué ventajas tiene?
Antes de comenzar un tratamiento de reproducción asistida, el ERA permite detectar la ventana de implantación personalizada de la paciente, pudiendo tomar las medidas correctoras oportunas para que el proceso se lleve a cabo con éxito.

 

Células madres adultas en el endometrio

La extraordinaria capacidad de regeneración del endometrio humano se debe a una población específica de células madres adultas (CMA) que se encuentran localizadas en la capa basalis tanto del estroma como de las criptas glandulares.

 

Su origen parece ser como células madre mesenquimales residentes en la capa basal cerca del límite miometrio-endometrio.

 

El uso de células mesenquimales recuperada de sangre menstrual esta siendo investigada en PROCREARTE, para una vez cultivada y multiplicada implantarla en los primeros días del ciclo de la transferencia en la zona estromal, en aquellas pacientes que han fracasado reiteradamente a transferencias embrionarias con buenos embriones o aquellas que no pueden desarrollar un buen grosor endometrial.

 

Es importante tener en cuenta que un endometrio funcional y receptivo es fundamental para la implantación del embrión. Durante el ciclo menstrual, el endometrio se somete a cambios tanto morfológicos como biológicos, en la cual se preparara para la interacción con el embrión, dándole paso a la exitosa implantación. Una vez que los cambios biológicos son adecuados, el embrión puede adherirse, invadir el endometrio y finalmente implantarse. Muchos estudios han reportado una fuerte asociación entre el grosor del endometrio y la satisfactoria implantación. Estos estudios reportaron una alta tasa de embarazos en endometrios mayores a 9 mm (48.6%) contra un endometrio de menos de 9 mm (16%).

 

Embriocinetica (primovision)

Clásicamente, la selección del mejor embrión para transferir se basa en criterios morfológicos, aplicados sobre el embrión de tercer al quinto día del desarrollo. Esta evaluación morfológica se realiza basada en parámetros como el número y tamaño de células, presencia de fragmentos, multinucleación, etc. Sin embargo este tipo de evaluación aunque útil no es del todo predictiva. No considera los cambios dinámicos que experimenta el embrión antes de alcanzar un determinado estadio.

 

Por otro lado, desde hace varios años se propone que el momento temporal en el que ocurren ciertos eventos (como la desaparición de los pronucleos y las primeras divisiones celulares) presentan un carácter predictivo del potencial evolutivo de ese embrión. Por tal motivo, el estudio de la cinética de desarrollo embrionario se ha transformado en un desafío para los principales centros de medicina reproductiva del mundo.

 

Con la incorporación de primovision, PROCREARTE ha entrado en el campo del monitoreo continuo de embriones y la evaluación de los parámetros cinéticos del desarrollo. Este equipo consta de una pequeña cámara fotográfica que, al introducirse directamente dentro de una de nuestras incubadoras, permite el monitoreo de los embriones sin variar las condiciones de cultivo tradicionales. Esta cámara se encuentra acoplada a una computadora, la cual mediante un software específico permite programar las condiciones (tiempo transcurrido entre fotos) y la duración del monitoreo. Dicho software, además, permite integrar las fotografías en un único video, que muestra la totalidad de eventos del desarrollo del embrión, permitiendo así determinar el tiempo de ocurrencia de ciertos eventos o parámetros cinéticoscomo el clivaje a 3 y 5 células. Estos parámetros, registrados tan solo en dos días de desarrollo bastan para disponer de un pronóstico objetivo del potencial de desarrollo del embrión y con ello criterios para la transferencia electiva de embriones.

 

Otras ventajas que presenta esta técnica son la posibilidad de disminuir la manipulación de los embriones, dado que nos es necesario retirarlos de la incubadora para poder evaluarlos, y la posibilidad de obtener información sobre el desarrollo de cada embrión, es decir, poder evaluar si el fracaso en un tratamiento de fertilización asistida se debe a un factor embrionario o extraembrionario (ej.: receptividad endometrial).

 

Primovision puede ser utilizado en cualquier paciente que se encuentre realizando un procedimiento de fertilización asistida, aunque su mayor utilidad está indicada en pacientes con embriones de calidad y fallos reiterados de implantación.

 

Conclusiones

 

El gran desafío de la medicina y la reproducción asistida es hoy en día, entender que sucede cuando falla la técnica, cuando se produce una falla en la implantación del embrión en el endometrio de la mujer. En reproducción asistida se define por fallas en la implantación cuando se ha fallado en por lo menos tres veces consecutivas con una FIV en las cuales entre uno o dos embriones de buena calidad, se han transferido en cada ciclo.

 

“La ventana de la implantación” un período crucial en la reproducción y PROCREARTE se ha propuesto a que deje de ser un enigma y a partir de ahora puede diagnosticarse y en algunos casos tratarse gracias a innovadores técnicas de diagnóstico y tratamiento.

 


PROCREARTE está Certificado bajo las Normas ISO 9001-2000.

Acreditado por la Red Latinoamericana de Reproducción Asistida. Certificado por la Sociedad Argentina de Medicina Reproductiva.